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人乳庫在臨床工作中所能擔負的積極作用

人乳庫在臨床工作中所能擔負的積極作用

---第五屆中華婦幼健康大會發言提要

 

    在世界各地百余年的人乳庫運營實踐中,積累了大量的關于人乳庫支持臨床治療的研究成果。作為論述人乳庫在臨床工作中所能擔負的積極作用的依據,我首先選取幾篇論文介紹給大家:

Potential immunoregulatory role of heme oxygenase-1 in human milk: a combined biochemical and molecular modeling approach

人乳中亞鐵血紅素氧合酶-1的潛在免疫調節作用:一個生化和細胞模型聯合的途徑

J Nutr Biochem. 2010 Sep;21(9):865-71. doi: 10.1016/j.jnutbio.2009.06.011. Epub 2009 Oct 31.

Li Volti G, Galvano F, Frigiola A, Guccione S, Di Giacomo C, Forte S, Tringali G, Caruso M, Adekoya OA, Gazzolo D.

Source: Department of Biological Chemistry, Medical Chemistry and Molecular Biology, University of Catania, Catania, Italy. [email protected]

摘要

人乳中包含多種與新生兒生長及免疫系統調節有關的生物因子。通過整合不同的標準實驗方案與計算方法,現在研究證實了亞鐵血紅素氧合酶-1HO-1---- 一種細胞保護酶,在人乳不同時期以及配方奶粉的存在情況。進一步他,我們估算了細胞因子和谷胱甘肽S-轉移酶的水平。采集樣本來自14位健康母親的初乳(產后第1天),過渡乳(產后7-14天)和成熟乳(產后30天)。HO-1蛋白,GSH,和細胞因子水平通過酶聯免疫反應和流式細胞方法測得。HO-1蛋白水平在初乳(1.33ng/ml;5百分位數為0.92,95百分位數為2.38),14天的過渡乳(0.97ng/ml;第5百分位數為0.87,第95百分位數為1.45),成熟乳(0.9ng/ml;第5百分位數為0.8,95百分位數為1.38)中有顯著偏高。配方奶中的HO-1水平同初乳相近。初乳,過渡乳和成熟乳中的GSH水平沒有明顯的差別,但配方乳中的GSH水平明顯較高。沒有發現諸如預想的白介素-8之類的細胞因子。利用一組軟件,分別為,GRAMM(version 1.03),DALI,CLUSTALWversion 2.0),PatchDockFireDock,相互對抗和確認,對HO-1CD91之間可能存在的關聯進行計算研究。綜合結果顯示,對于同一種方法而言,試驗相關的數據強關聯,表示HO-1可能和CD91相結合,這預示著它在免疫應答機制中作為一種新的伴侶蛋白的重要作用。這些聯系和集合了生物化學數據和計算數據解釋的發現代表了一種指導生物學研究的協同并有力的途徑。

2010 Elsevier Inc. 保留所有權。

Comparison of the levels of the growth factors in umbilical cord serum and human milk and its clinical significance

臍帶血和人乳中的生長因子水平比較及其臨床意義

Cytokine. 2012 Aug;59(2):305-8. doi: 10.1016/j.cyto.2012.04.010. Epub 2012 May 19.

Patki S, Patki U, Patil R, Indumathi S, Kaingade P, Bulbule A, Nikam A, Pishte A.

Source:Patki Research Foundation, Department of Obstetrics and Gynecology, Kolhapur, India. [email protected]

摘要

胎兒的生長過程起始于子宮,進一步通過分娩加速,特別是在最初的幾個月里。生長因子在生理和細胞生長中的作用已經很好的建立。血管內皮生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子(HGF)被認為是血管生成,細胞生長及增殖和器官維持所必需的。這些因子的水平在孕期和產后時期的母體血清中差距是不明顯的。因此我們假定胎兒在子宮里的時期從胎盤接受的這些生長因子是穩定的。這個供應在產后時期從其他地方得到增加,比如說母親的乳汁。為了研究生長因子來源從胎盤到母乳的生理學轉變,我們通過用ELASA的方法檢測了足月產兒的臍帶血以及相應的母親乳汁中的VEGFHGF的濃度。VEGFHGF的水平在母乳,尤其是初乳(1541.759±119.349pg/ml7129.249±273.472pg/ml)中明顯比各自的臍帶血(16.632±0.773pg/ml2581.6±108.275pg/ml)中高。母乳中的VEGF多倍高于可能與新生兒出生以后的胃腸道上皮成熟的新生需求有關。母乳中兩種生長因子均高于臍帶血,可能解釋為新生兒的免疫保護、蛋白質合成和神經系統發育中的高需求。本文獻加強了像WHO這類組織所推崇的母乳喂養政策。本研究進一步揭示了商業配方奶不能取代母乳的事實。

2012 Elsevier Ltd. 保留所有權。

Levels of Cytokines ( IL-1 β , IL-2, IL-6, IL-8, TNF- α)and Trace Elements (Zn, Cu)in Breast Milk From Mothers of Preterm and Term Infants

早產兒和足月產兒的母親乳汁中細胞因子(IL-1β,IL-2,IL-6,IL-8,TNF- α

和微量元素(Zn,Cu

Mediators Inflamm. 2005 December 14; 2005(6): 331–336.doi:  10.1155/MI.2005.331

Bilal Ustundag,1 Erdal Yilmaz,2 Yasar Dogan,2 Saadet Akarsu,2,* Halit Canatan,1 Ihsan Halifeoglu,1 Gurkan Cikim,1and A. Denizmen Aygun2

1、   Department of Biochemistry ,  Faculty of Medicine ,  Firat University ,  Elazig 23119 ,  Turkey , 

2、   Department of Pediatrics ,  Faculty of Medicine ,  Firat University ,  Elazig 23119 ,  Turkey

摘要

文獻已經證實母乳中含有多種在嬰兒生長時期新生兒免疫系統發育中很重要的免疫調節成分。本研究中,我們旨在檢測早產兒和足月產兒母親乳汁中細胞因子,鋅和銅的水平,并因此比較哺乳期間的變化。從4個哺乳階段初乳(0-7天),過渡乳(7-14天),成熟乳(21天)和成熟乳(2個月)的母親總共采集了40份乳汁(M組:足月產兒母親乳汁,n=20;PM組:早產兒母親乳汁,n=20)。細胞因子(IL-1 β , IL-2, IL-6, IL-8, TNF- α)的水平通過化學發光法檢測,鋅和銅通過原子吸收分光光度計測量。細胞因子的水平在足月產兒母親的初乳中比過渡乳中高,但其水平在21天乳和2月乳中急劇降低(P0.1,P0.001)。早產兒的母親也有相同的趨勢,不過早產兒母親初乳中細胞因子水平與足月早產兒初乳中相比明顯偏低(P0.1)。細胞因子水平的不同也在過渡乳(P0.05)和成熟乳(21天,P0.05)中持續,但是兩組母親的兩月乳中卻沒有明顯統計學差異(P0.05)。早產母親的乳汁中鋅水平明顯比足月產母親的要低,這種差異一直持續到2月后。雖然早產母親乳汁的銅水平更低,但是除了初乳之外二者沒有明顯統計學差異(P0.05)。我們的結果證明了早產母親乳汁中的諸如細胞因子等免疫調節物質和微量元素水平要比足月母親的低。雖然商業上有很多可供使用的嬰兒哺乳產品,但母乳仍然是新生兒最好的天然營養品。因此,在哺乳早產兒的時候,諸如補充飲食之類的必需的注意事項必須考慮到,以防可能的感染及與免疫系統缺陷相關的風險。

Cytokines in Human Milk

人乳中的細胞因子

J Pediatr. 2010 Feb;156(2 Suppl):S36-40. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.11.019.

Garofalo R.

Source:University of Texas Medical Branch, Department of Pediatrics, Division of Clinical and Experimental Immunology and Infectious Disease, Galveston, TX, USA. [email protected]

摘要

過去30年進行的基于人乳保護功能的流行病學研究強烈支持了母乳喂養阻止了嬰幼兒的感染,特別是胃腸道和呼吸道的感染。但是,很多近期的臨床和實驗結果也顯示人乳不止是提供了被動的保護,也直接調節嬰兒的免疫發育。由于其生化成分的復雜性,對這種非凡的抵御系統的研究非常困難,低含量的某些生物活性物質,某些成分的劃分,哺乳期乳汁成分數量和性質的動態變化,對這些物質定量的特殊藥劑的缺乏。但是,一部分生物活性成分,包括激素,生長因子和如細胞因子的免疫因子已經在人乳中明確發現。細胞因子是指多種通過結合特定的細胞受體后表現內分泌/旁分泌形式得到的多肽。它們組織協調在免疫系統的發育和功能中發揮作用。過去的幾年已經發現了幾種不同的細胞因子和趨化因子,并且還在不斷迅速的發現中。本文將回顧目前人乳發現的關于化學引誘物,催化物和抗炎細胞因子的復雜相互作用以及其在補償嬰幼兒免疫系統發育缺陷的不足方面的潛在作用。

The Immunological Components of Human Milk and Their Effect on Immune Development in Infants

人乳中的免疫組分及其在嬰幼兒免疫發育中的影響

J Nutr. 2005 Jan;135(1):1-4. Field CJ.

Source:Department of Agricultural, Food and Nutritional Science, University of Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2P5, Canada. [email protected]

摘要

我們對于人乳中提供保護和增強發育,耐受和適當的炎癥應答的影響免疫狀況的多重不同生物活性物質的認識已經有了很客觀的進展?梢哉f母乳是從母體免疫系統到嬰幼兒的交通工具,一種有多重途徑來保護遠離致病菌的積極指導嬰兒免疫,代謝和微生物菌落的系統。部分人乳免疫組分生理和保護功能不是通過對嬰幼兒的研究而是來自對其他種群里的了解或者試管模型。本文交單校正了嬰幼兒免疫發育的概況,關注于人乳中目前已知的傳統免疫和非免疫組分如何在嬰幼兒體內促進免疫發育,增強耐受和調節炎癥應答。

Human colostrum contains an activity that inhibits the production of IL-2

人初乳中包含一種抑制IL-2產生的活性物質

Clin Exp Immunol. 1991 Dec;86(3):520-4.

Hooton JW, Pabst HF, Spady DW, Paetkau V.

Source:Department of Biochemistry, Walter MacKenzie Center, University of Alberta, Edmonton, Canada.

摘要

人初乳對T細胞的免疫功能的影響已有研究。初乳抑制被異體,伴刀豆球蛋白aCon A)或者植物血凝素(PHA)刺激激活的T細胞的增殖。初乳也抑制Con A激活的人外周血T細胞和Con A激活的Jurkat細胞(一種T淋巴細胞)產生IL-2。相似的,人初乳抑制經佛波酯刺激后的EL4細胞(一種大鼠胸腺瘤細胞)產生IL-2。這種抑制活性沒有細胞毒性,不可以被抗體中和為轉化人β生長因子。

Human milk and host defence: immediate and long-term effects

人乳和宿主防御:直接和長期的影響

Acta Paediatr Suppl. 1999 Aug;88(430):42-6.

Hanson LA.

Source:Department of Clinical Immunology, Göteborg University, Sweden. [email protected]

摘要

有充分的證據證明母乳喂養對腹瀉,呼吸道感染,中耳炎,菌血癥,細菌性腦膜炎,肉毒中毒,尿道感染和壞死性小腸結腸炎有明顯的保護作用。也有很好的證據進一步證實母乳喂養終止后數年內對b型流感嗜血桿菌感染,中耳炎,腹瀉,呼吸道感染和哮喘支氣管炎的保護作用。也有報道稱母乳喂養增強疫苗反應。有些研究顯示人乳可以通過轉移抗獨特型抗體和淋巴細胞來活躍的刺激免疫系統產物。這可能解釋了為什么人乳可以減少腹部疾病的風險。一些研究表明對于過敏性疾病和自身免疫性疾病,以及腸道炎疾病及某些腫瘤。

The immune system of human milk:antimicrobial,anti-inflammatory and immunomodulating properties

人乳免疫系統:抗菌消炎和免疫調節屬性

Pediatr Infect Dis J. 1993 Aug;12(8):664-71.

Goldman AS.

Source:Department of Pediatrics, Children's Hospital, University of Texas Medical Branch, Galveston 77555-0369.

PMID:8414780 [PubMed - indexed for MEDLINE]

摘要

由于近期的發現涉及到母乳喂養給受乳嬰兒帶來保護的光譜和機制,所以有必要為人乳免疫系統進行一個小結。推進項目的進度不僅僅是出于科學興趣也是為鼓勵母乳喂養的公共健康項目構建證據。推進母乳喂養的可靠原理很大程度上以來于母乳給嬰兒帶來的益處的證據。對人乳免疫系統的回顧卻很為難。實際上存在于人乳中的大量的免疫因子妨礙了對這一主題的總結回顧。因此本文只局限于系統中一些代表性的成分,一些本領域內最新進展及這些改變如何與受乳者產生潛在的促進關聯。

Colostrum and severe gut GVHD

人初乳和嚴重的腸道移植物抗宿主病

Inoue, M; Okamura, T; Sawada, A; Kawa, K

August 1998  Bone Marrow Transplantation;8/15/98, Vol. 22 Issue 4, p402

摘要:

本文針對罹患嚴重的腸道移植物抗宿主。GVHD)的患者應用人初乳治療報告。 內容包括腸道移植物抗宿主病的病情描述和人初乳治療后的改善。通過直腸活檢的病理檢查結果來驗證。顯示人初乳對于腸道移植物抗宿主。GVHD)的治療具有顯著改善的結果。

Soluble Tumor Necrosis Factor–α(TNF-α) Receptors in Human Colostrum and Milk Bind to TNF-αand Neutralize TNF-αBioactivity

初乳和成熟乳中可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體結合

和中和TNF-α的生物活性

Pediatr Res. 1998 Jul;44(1):37-42.

Buescher ES, McWilliams-Koeppen P.

SourceCenter for Pediatric Research, Eastern Virginia Medical School, Children's Hospital of the King's Daughters, Norfolk 23510, USA.

摘要

我們用柱色譜,親和結合,生, 物反應方法尋求人初乳和成熟乳中可溶性TNF-α受體是否有結合和修飾TNF-α的活性。凝膠色譜實驗中,人初乳中的可溶性TNF-α IsTNFRI)和sTNFRI在分別加入摩爾過剩的重組TNF-α后分子大小從49KD依次增加到71KD60KD。初乳清洗i和洗脫后在TNF-α關聯矩陣的應用結果顯示在2925倍富集的sTNFRI,與sTNFRI結合TNF-α關聯矩陣相符。在其他初乳和成熟乳樣本中,sTNFRIsTNFRII的含量在通過矩陣后明顯降低,但是從矩陣中洗脫后的物質失去與TNF-α再結合的能力,在TNF-α的小鼠纖維肉瘤細胞中沒有活性。本生物實驗中,人初乳和成熟乳的試樣1:16倍的稀釋液轉變了4倍的TNF-α的半數致死量,并且乳汁對小鼠纖維肉瘤細胞抵御TNF-α的保護作用經過關聯矩陣通道后明顯降低(p0.001)。用多克隆anti-sTNFRI親和純化乳汁sTNFRI產生包含30KD蛋白的小片段,可以用多克隆anti-sTNFRI通過western blot直觀的觀察到。實驗中這種小片段在小數纖維肉瘤細胞生物反應中的加入會抵消10pg/mlTNF-α的影響。這些數據表明人初乳和成熟乳中的sTNFRIIITNF-α結合,人初乳和成熟乳均干擾TNF-α的生物活性,親和凈化來自人乳的sTNFRI后阻礙了對TNF-α的生物活性。這些影響可能與人乳的抗炎特性有關。

Treatment of IgA  deficiency in liver transplant recipients with human breast milk

用人乳處理IgA不足的肝移植接受者

Transpl Int. 1995;8(4):327-9.

Merhav HJ, Wright HI, Mieles LA, Van Thiel DH.

SourceOklahoma Transplantation Institute, Baptist Medical Center, Oklahoma City 73112-4481, USA.

摘要

IgA不足與肝移植后的高死亡率(42%120天)有關。大多數死亡與腸道感染有關系。母乳或者人乳(HBM)富含IgA,被認為在保護細菌轉移和腸道感染方面有有利影響。兩位IgA不足的原位肝移植術接受者在十天的圍手術期給予口服人乳。人乳用以補充腸道IgA。兩位病人在手術后的過程都極好的避免了感染。一位病人的血清IgA水平從5上升到10mg/dl,另一位從7上升到30mg/dl。沒有發現來自使用人乳的并發癥。我們推斷人乳可以用于IgA不足的肝移植接受者在手術后時期用以減少感染并發癥的風險。

Human colostrum and breast milk contain high levels of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)

人初乳和成熟乳含有高水平的TNF相關的誘導細胞凋亡配體(TRAIL

J Hum Lact. 2013 Feb;29(1):23-5. doi: 10.1177/0890334412441071. Epub 2012 Apr 23.

Davanzo R, Zauli G, Monasta L, Vecchi Brumatti L, Abate MV, Ventura G, Rimondi E, Secchiero P, Demarini S.

SourceInstitute for Maternal and Child Health - IRCCS Burlo Garofolo, Trieste, Italy.

摘要

背景:TNF-相關的誘導細胞凋亡配體是一種多效性細胞因子,在免疫系統和控制很多不同器官和組織增殖和凋亡的平衡中扮演重要角色。

目標:探究人初乳和成熟乳中可溶性TRAIL的存在狀況和水平。

方法:測量人初乳(產后2天)和成熟乳(產后5天)中可溶性的TRAIL水平。也檢測了嬰兒配方乳中的TRAIL存在狀況。

結果:初乳和成熟乳中的可溶性TRAIL水平至少比血清高400100倍。配方乳中沒有檢測到TRAIL。

結論:可溶性TRAIL在人初乳和成熟乳中含量極高,可能在調節人乳的抗癌活性中扮演一個重要的角色。

Cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α, TGF-β1, and TGF-β2) and Prostaglandin E2 in Human Milk during the First Three Months Postpartum

產后3個月人乳中的細胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-α,TGF-β1,

TGF-β2)和前列腺素E2

Pediatric Research (1999) 46, 194–199; doi:

Joanna S Hawkes1, Dani-Louise Bryan2, Michael J James3 and Robert A Gibson1

1Child Nutrition Research Centre, Flinders Medical Centre, Bedford Park, South Australia 5042, Australia

2Department of Paediatrics and Child Health, Bedford Park, South Australia 5042, Australia

3Rheumatology Unit, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Australia 5000, Australia

Correspondence: Joanna S. Hawkes, Ph.D., Child Nutrition Research Centre, Flinders Medical Centre, Bedford Park 5042, South Australia, Australia.

Received 12 October 1998; Accepted 26 March 1999

Supported in part by the Flinders University of South Australia, University Research Budget Project Grant.

摘要

對從49位健康哺乳期前12周的母親縱向收集了257份乳汁,用ELISARIA法檢測產后IL-1β, IL-6, TNF-α, TGF-β1, and TGF-β2和前列腺素E2的濃度變化。促炎性的細胞因子IL-1β, IL-6, TNF-α只存在于部分樣品中,并且現在的研究中每次檢測的濃度范圍變化很大(IL-1β, 15-400pg/ml;IL-6,15-1032pg/ml; TNF-α,15-2933pg/ml)。前列腺素E2的濃度在一周后開始增加,并且在研究中持續增加(波動,<10-9966pg/ml)?寡仔缘募毎蜃TGF-β1(波動,43-7108pg/ml)和TGF-β2(波動,208-57935pg/ml)在所有樣品中均有實質性的數量,并且在12周的哺乳期有意義的濃度變化不大。本研究顯示,免疫調節在母乳喂養嬰兒的母乳通常至少在前3個月存在與生理相關數量的免疫調節劑。

從以上這些近時期在國際上較有影響力的學術平臺上發表的論文來看,關于對人乳的臨床作用研究主要集中在營養學和免疫學兩個領域。我們還得出了這樣一個傾向性結論:上個世紀的研究工作偏重于營養學方面,而近時期的研究工作更多的集中于免疫學范疇。這里,我也簡要闡述人乳對于免疫調節方面的總體作用。

人體免疫功能的建立主要來自兩個方面,一是遺傳襲得,再有就是后天獲得。而在后天獲得性免疫方面,食用人初乳被越來越多的研究證明是最為重要的。有報告指出,出生后沒能夠足量吸食人初乳的嬰兒,某些免疫相關性疾病的發病率竟然比正常吸食人初乳的人高達二十多倍。這甚至在老年階段的某些疾病的發病機理研究中也顯示有統計學意義。也就是說,非母乳喂養兒童及母乳喂養不足的嬰兒,這種“先天不足”對其健康的影響可能會延續終生;诖,對于這種“先天不足”的后天彌補,就顯得非常具有臨床意義。人初乳中已經被查明的有效成分有上萬種,并且,與一般營養保健品本質不同的是,這些有效成分完全與人類同源,而且各成分的配伍比例與人類完全一致,當然更不存在不易吸收、不消化、過敏等等不良反應。所以,無論是從免疫學和營養學的理論來講,還是從經過長期的實際應用效果來看,人乳庫所提供的人乳產品能夠迅速全面地提高人體免疫力,特別是針對那些非母乳喂養兒童。

與世界各國,尤其是發達國家和地區基本一致,六安人乳庫所倡導的人初乳產品適用人群,按照以下分類以及依據稀缺資源通行的臨床必要性次序,分列:

【營養用途】

早產兒             

不能正常生長         

吸收不良綜合癥   

短腸綜合征        

腎衰竭               

先天性代謝缺陷

【預防用途】

化療等免疫抑制治療

壞死性小腸結腸炎            

克羅恩病                        

大腸炎

牛奶和豆漿的過敏或不耐受

術前或術后的營養和免疫支持

心臟疾病

支氣管肺發育不良

小兒燒傷患者

【藥用/治療】

治療感染性疾。B固性腹瀉,腸胃炎,嬰幼兒肉毒桿菌中毒,敗血癥,肺炎)

術后愈合(臍膨出,腹裂,腸阻塞,腸瘺,結腸造口術修復)

免疫缺陷性疾。▏乐剡^敏,IgA不足)

先天性代謝疾病

器官移植

非感染性腸疾。冃越Y腸炎,腸道易激綜合征)

通過中國大陸的幾十年臨床應用研究實踐,在上述各個人初乳產品使用領域均得出了與世界其他人乳庫相似的應用體驗,即,對于哺乳期母乳喂養不良的使用者,人初乳產品的使用效果更為突出。

這里,所謂母乳喂養不良是指:1、完全非母乳喂養,2、母乳喂養時間不足六個月,3、母乳質量不佳(通常表現為孩子吃不飽)。

   

    最后,歡迎在座的專家學者和婦幼醫生同仁與六安人乳庫開展這個領域的學術合作,以期獲得更廣泛深入的研究成果。

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